Folat ist ein wasserlösliches Vitamin, das in den 40er-Jahren des 20. Jahrhunderts entdeckt und in seiner Struktur aufgeklärt wurde. Der Name Folat leitet sich vom lateinischen Begriff „folium“, das Blatt, ab, da das Vitamin zuerst aus Spinat isoliert wurde. Für die Vitaminwirkung sind verschiedene Folatverbindungen verantwortlich.

Folsäure/Folat
Natürliche Folate bestehen aus einem Pteridin- und einem para-Aminobenzoesäurering, an dessen Carboxylende bis zu acht Glutaminsäurereste gebunden sind (Pteroylpolyglutamate). Neben der Länge der Glutamylkette unterscheiden sich die natürlichen Folate im Hydrierungsgrad des Pteridinrings sowie in der Bindung verschiedener C1-Einheiten an N-5 und N-10. Dagegen enthält die synthetisch hergestellte, in Arzneimitteln und zur Nahrungsergänzung eingesetzte Folsäure nur einen Glutaminsäurerest und zählt damit zu den Pteroylmonoglutamaten. Außerdem ist sie die Form des Vitamins mit der höchsten Oxidationsstufe.

Folatvorkommen in der Nahrung
Folate kommen in tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln vor. Vor allem Blattgemüse weist einen hohen Gehalt auf. Gute Folatquellen sind Spinat, Salate, Weißkohl, Tomaten, Orangen, Leber und Getreide. Mit der heute üblichen Ernährungsweise werden frisches Obst und Gemüse in zu geringen Mengen verzehrt; die Versorgung der Bevölkerung mit Folat ist unzureichend.

Resorption und Stoffwechsel
In der Nahrung liegen Folate zum großen Teil als Pteroylpolyglutamate vor. Diese müssen zunächst von einer Carboxypeptidase im Bürstensaum der Mukosazellen zu Pteroylmonoglutamaten hydrolysiert werden, bevor sie im Darm hauptsächlich durch aktiven Transport resorbiert werden. Die Resorption wird durch Glucose und Na+ stimuliert und folgt einer Sättigungskinetik, wobei ein pH-Wert von 6,0 am günstigsten ist. Zu einem Teil erfolgt auch passive Diffusion.

Nach dem Transport von überwiegend nichtmethylierten Folaten zum Hauptspeicherorgan Leber kommt es hier zur Umwandlung in die methylierte Form. Der Weitertransport in die Zellen erfolgt vorwiegend als 5-Methyl-Tetrahydrofolat (THF) an Albumin und a-Makroglobulin gebunden. Nach der Aufnahme in die Zellen wird 5-Methyl-THF demethyliert und in die Polyglutamatform umgewandelt. An der Demethylierung sind die Aminosäure Homocystein sowie ein Enzym, welches Vitamin B12 als Coenzym benötigt, beteiligt. Die enge Verbindung des Folatstoffwechsels mit dem des Homocysteins ist präventivmedizinisch sehr bedeutsam.

Täglich werden 10 bis 90 µg Folat von der Galle in den Darm ausgeschieden und von dort nahezu vollständig rückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Bei normaler Folataufnahme werden täglich etwa 1 bis 12 mg in Form verschiedener folatwirksamer Verbindungen wie 5-Methyl-THF und 10-Methyl-THF sowie inaktiver Abbauprodukte wie Pteridin renal ausgeschieden. Die Bedeutung der fäkalen Ausscheidung kann nicht beurteilt werden, da mit den Fäzes auch immer endogen gebildete Folate aus der im Darm stattfindenden mikrobiellen Folatbiosynthese ausgeschieden werden.
Tetrahydrofolate und ihre Derivate sind Koenzyme für zahlreiche Stoffwechselvorgänge. Sie fungieren als Akzeptor und Überträger von C1-Resten wie Hydroxymethyl- und Formylgruppen und werden daher unter anderem bei der Umwandlung von Serin in Glycin sowie im Histidin- und Tryptophanstoffwechsel benötigt. Folate sind an der Purin- und Pyrimidinsynthese beteiligt. Sie sind daher sehr wichtig für die DNA- und RNA-Synthese sowie für die Zellteilung beziehungsweise Zellneubildung. Auch bei der Methylierung von Homocystein zu Methionin wird eine C1-Gruppe übertragen. In Form von S-Adenosylmethionin (SAM) ist Methionin selbst ein wichtiger Methylgruppendonator. Bei SAM-abhängigen Methylierungsreaktionen entsteht als Zwischenprodukt immer die schwefelhaltige Aminosäure Homocystein.

Homocystein kann in Abhängigkeit von Folat und Vitamin B12 zu Methionin remethyliert oder in zwei Schritten unter Beteiligung von Vitamin B6 zu Cystein transsulfuriert werden. Bei unzureichender Versorgung mit Folat und/ oder den Vitaminen B12 und B6 wird der Homocysteinstoffwechsel behindert, sodass es zum Anstieg der Homocysteinkonzentration im Blut kommen kann.
Von verschiedenen Autoren werden unterschiedliche Grenzwerte für die Definition erhöhter Homocysteinkonzentrationen angegeben. Die American Heart Association hat den Zustand der Hyperhomocysteinämie durch folgende Konzentrationen im Plasma definiert: 16 bis 30 mmol/L (moderat), 31 bis 100 mmol/L (mittel) beziehungsweise > 100 mmol/L (schwer). Eine Konzentration von mehr als 10 mmol/L wird bei Personen mit prämaturen kardiovaskulären Erkrankungen in der persönlichen beziehungsweise familiären Anamnese bereits als kritisch angesehen. Auch die D-A-CH-Liga (D-A-CH, Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung und Schweizerische Vereinigung für Ernährung) sieht bei Homodysteinwertenzwischen 10 und 12 mmol/L, sofern weitere Risikofaktoren vorliegen, beziehungsweise allgemein ab 12 mmol/L Handlungsbedarf.

Die Homocysteinkonzentration im Blut kann als ein Indikator für die Folatversorgung herangezogen werden. Im Zusammenhang mit erhöhten Homocysteinspiegeln werden aber auch genetische Ursachen diskutiert: Stark erhöhte Homocysteinspiegel sind die Folge des Defektes der Cystathionin-b-Synthase (Homocystinurie), während leicht erhöhte Homocysteinspiegel bei Personen auftreten, die homozygot für die thermolabile Variante des Enzyms Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) sind. Durch einen Basenaustausch von C zu T ist die Aktivität des Enzyms bei diesen Genträgern reduziert. Die homozygote Variante tritt weltweit bei etwa zehn Prozent der Bevölkerung auf, was leicht erhöhte Homocysteinspiegel zur Folge hat. Circa 40 Prozent sind heterozygote Merkmalsträger und weisen keine erhöhten Homocysteinspiegel auf.

Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit der in der Nahrung vorkommenden Folate variiert in Abhängigkeit vom Mono-/Polyglutamatverhältnis in beachtlichem Umfang. Während die Monoglutamate nahezu quantitativ resorbiert werden (> 90 Prozent), ist die Bioverfügbarkeit der Polyglutamate mit circa 50 Prozent deutlich geringer. Von der D-A-CH wurde aufgrund der unterschiedlichen Resorption der folatwirksamen Verbindungen der Begriff der Folat-Äquivalente eingeführt, der in Anlehnung an die neue Praxis in den USA folgendermaßen definiert wird: 1 mg Folat-Äquivalent wird gleichgesetzt mit 1 mg Nahrungsfolat und entspricht 0,5 mg synthetischer Folsäure (Pteroylmonoglutaminsäure [PGA]).

Bedeutung von Folsäure für die Gesundheit

Schwangerschaft
Neuralrohrdefekte sind die häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Zentralnervensystems. Der Verschluss des Neuralrohres erfolgt bereits vier Wochen nach der Konzeption (zwischen dem 22. und 28. Schwangerschaftstag) beziehungsweise etwa sechs Wochen nach dem ersten Tag der letzten Menstruation. Bei Störungen des Neuralrohrschlusses kommt es zu Neuralrohrdefekten (NRD) wie Spina bifida, teilweise mit Meningozele oder Meningomyelozele (Abbildung), zu Anenzephalien und Enzephalozelen.

Kinder mit Anenzephalus haben praktisch keine Überlebenschancen. Lebend geborene Kinder mit einer Spina bifida, Meningozele oder Meningomyelozele haben heute gute Lebenschancen, wenngleich sie selbst bei optimaler Versorgung aufgrund neurologischer Beeinträchtigungen häufig lebenslang behindert sind. Das Ausmaß und die Folgen der neurologischen Störungen sind von der Lokalisation der spinalen Läsion abhängig. Zwei Drittel der Kinder und Erwachsenen sind aufgrund von Muskellähmungen rollstuhlabhängig. Sie zeigen Schädigungen der Extremitäten, der Wirbelsäule sowie des harnableitenden Systems, und in etwa drei Viertel der Fälle entwickeln sie auch eine Erweiterung der Hirninnenräume (Hydrozephalus).

In Deutschland werden jährlich etwa 470 bis 800 Säuglinge mit NRD lebend geboren, die Häufigkeit liegt damit bei circa einem Fall pro 1 000 Neugeborenen. Bei weiteren 500 Schwangerschaften erfolgt nach einer pränatalen Diagnose, die meist durch Ultraschall gestellt wird, ein Abbruch der Schwangerschaft. Bei Frauen, die bereits ein Kind mit Neuralrohrdefekt hatten, ist die Wiederholungswahrscheinlichkeit bei einer weiteren Schwangerschaft um das zehn- bis 20-fache erhöht.

Bereits 1965 wurde die Rolle der Folsäure bei der Genese von NRD thematisiert. Seit 1981 verdichten sich die Hinweise dafür, dass eine ausreichende Folat-/Folsäureversorgung von Schwangeren während der kritischen Phase des Neuralrohrschlusses das Risiko für Fehlbildungen des Neuralrohrs beim Embryo deutlich vermindern kann. Der Mechanismus für den protektiven Einfluss der Folsäure auf die Entstehung von NRD ist noch nicht geklärt. Möglicherweise spielt das neurotoxische Homocystein eine entscheidende Rolle. Hinweise auf einen solchen Zusammenhang gibt die Tatsache, dass der weit verbreitete Genpolymorphismus C 677 T der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) mit erhöhten Homocysteinspiegeln im Blut einhergeht und bei etwa zehn Prozent der Normalbevölkerung zu finden ist, bei Müttern von Kindern mit Spina bifida jedoch häufiger vorkommt.

Eine Reihe von Studienergebnissen bestätigen Vermutungen über einen Zusammenhang zwischen der Zufuhr von Folsäure beziehungsweise der Nahrungsfolatversorgung und dem NRD-Risiko sowohl für die Primärprävention als auch zur Senkung des Wiederholungsrisikos. Da nur etwa fünf Prozent aller NRD-Fälle Wiederholungsfälle sind und viele Frauen ihre Schwangerschaft erst feststellen, wenn die kritische Phase der Neuralrohrentstehung bereits abgeschlossen ist, ist eine NRD-Prävention für alle Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen oder nicht sicher ausschließen können, wichtig.

Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten
Einige Untersuchungen weisen darauf hin, dass durch eine perikonzeptionelle Folsäuresupplementierung möglicherweise auch das Risiko für Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten reduziert werden kann. Als mögliche Mechanismen werden eine gestörte Methylierung der DNA sowie teratogene Wirkungen durch erhöhte Homocysteinspiegel diskutiert.

Angeborene Herzfehler
Durch die Gabe von Folsäure beziehungsweise folsäurehaltigen Multivitaminpräparaten scheint auch die Vermeidung angeborener Herzfehler möglich. In der randomisierten Ungarn-Studie fanden Czeizel und Dudas eine 52-prozentige Reduktion im Auftreten angeborener kardiovaskulärer Defekte bei Kindern von Müttern, die perikonzeptionell folsäurehaltige Multivitaminpräparate eingenommen hatten, im Vergleich zu denen, die ein Placebo bekommen hatten. In einer späteren Studie, die ebenfalls von Czeizel durchgeführt wurde, war die Reduktion der Herzfehler signifikant; deutlicher sogar als für NRD.

Angeborene Fehlbildungen der Harnwege
Bei Müttern, die perikonzeptionell Multivitaminpräparate nahmen, war das Risiko für Harnwegsfehlbildungen des Kindes um 85 Prozent reduziert. Dafür wurden 118 Fälle des Washington State Birth Defect Registers (1990 bis 1991) mit 369 Kontrollen ohne Fehlbildungen verglichen. Da die Entwicklung der Harnwege im Gegensatz zum Neuralrohr erst in der 16. bis 20. Schwangerschaftswoche abgeschlossen ist, konnten Li et al. auch dann noch einen Trend für die Reduktion von Fehlbildungen feststellen, wenn folsäurehaltige Multivitaminpräparate erst im zweiten Trimester der Schwangerschaft verabreicht worden waren.

Akute lymphoblastische Leukämie
Eine australische Studie erbrachte im Jahr 2001 das Ergebnis, dass eine Folsäuresupplementierung während der Schwangerschaft möglicherweise das Risiko einer akuten lymphoblastischen Leukämie des Kindes reduzieren kann. 83 Kinder mit lymphoblastischer Leukämie und 166 Kontrollen wurden in die Untersuchung aufgenommen. Es zeigte sich, dass die Einnahme von Eisen- und Folsäuresupplementen zur Anämieprävention von Schwangeren das Risiko einer Erkrankung des Kindes an lymphoblastischer Leukämie signifikant reduzierte (p = 0,0042). Nach Ansicht der Autoren scheint eher die Folsäure als das Eisen protektiv zu wirken, da eine alleinige Eisengabe keine positive Wirkung auf die Erkrankungshäufigkeit zeigte.

Trisomie 21
Eine Hypomethylierung der DNA in der zentromeren Region begünstigt eine Non-Disjunction und kann somit zu Trisomie 21 führen. In der Ungarn-Studie von Czeizel et al. zeigten fünf Kinder der Kontrollgruppe, aber nur zwei in der Vitamingruppe ein Down-Syndrom (wegen kleiner Fallzahl nicht signifikant). Messungen des Homocysteinspiegels bei Müttern von Kindern mit Trisomie 21 ergaben durchschnittlich höhere Werte, und Mütter mit der MTHFR-Mutante C 677 T auf einem oder beiden Genen zeigten eine 2,6-fach höhere Prävalenz von Kindern mit Down Syndrom (95-Prozent-CI: 1,2 bis 5,8).

Folsäureantagonisten und Schwangerschaft
Die Kausalität der Assoziation von Folat/Folsäure und embryonalen Fehlbildungen wurde indirekt durch die Beobachtung bestätigt, dass während der Frühschwangerschaft eingenommene Folsäureantagonisten zum gleichen Fehlbildungsmuster führen, wie durch Folsäuresupplementierung beziehungsweise ausreichenden Folatstatus verhindert werden kann: Herzfehler, orale Spalten, Harnwegsfehlbildungen, Neuralrohrdefekte. Wie die Autoren in einer großen, multizentrischen Fall-Kontroll-Studie gezeigt haben, beläuft sich das relative Risiko für die diversen Fehlbildungen auf das vier- bis mehr als siebenfache der Kontrollgruppe.

Diese Beobachtungen müssten zur Konsequenz führen, dass Folsäureantagonisten während der ersten drei Schwangerschaftsmonate nach Möglichkeit vermieden werden. Ist die Einnahme zwingend nötig, sollte sie nur unter gleichzeitiger Verabreichung von 5 mg Folsäure täglich erfolgen.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Neben den gefäßschädigenden Einflüssen durch Hypertonie, Hyperlipidämie, Rauchen, Übergewicht, mangelnde Bewegung und Stress wurde lange Zeit das Cholesterin als Haupt-Risikofaktor der Atherosklerose diskutiert. Auf diese altbekannten Faktoren können nach neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen aber nur 50 Prozent aller atherosklerotischen Erkrankungen zurückgeführt werden. Inzwischen ist auch die Hyperhomocysteinämie als unabhängiger Risikofaktor atherosklerotischer Erkrankungen anerkannt.

Homocystein als Risikofaktor
Erste Hinweise für einen Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinkonzentrationen im Blut und dem Auftreten von Gefäßerkrankungen haben Patienten mit der angeborenen Stoffwechselerkrankung Homocystinurie gegeben. Die dabei auftretenden hohen Homocysteinwerte können schon in jungen Jahren zu atherosklerotischen Gefäßwandveränderungen und zu Thrombosen führen, wodurch bereits im Vorschulalter Schlaganfälle auftreten können.
Aufgrund dieser Beobachtungen wurde die Bedeutung des Homocysteinspiegels als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung untersucht. Inzwischen ist dieser Zusammenhang durch die Ergebnisse von mehr als 20 Fall-Kontroll-Studien erwiesen. Das erhöhte Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei Personen mit Hyperhomocysteinämie ist in großen prospektiven Studien untersucht worden.

So wurde in der Physicians´ Health Study aufgrund der Beobachtungen bei 14 916 Männern geschätzt, dass sieben Prozent der im Laufe von fünf Jahren aufgetretenen 271 Herzinfarkte auf erhöhte Homocysteinspiegel zurückgeführt werden konnten. In der Framingham Heart Study wurde außerdem ein direkter Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln und einer Karotisstenosierung gezeigt. Eine von Boushey et al. 1995 veröffentlichte Metaanalyse von 38 zwischen 1988 und 1994 durchgeführten epidemiologischen Studien ergab, dass etwa zehn Prozent des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen in der Bevölkerung auf einen erhöhten Homocysteinspiegel zurückzuführen ist: Eine Erhöhung des Homocysteinspiegels um 5 mmol/L ging mit einer Risikosteigerung um 60 Prozent bei Männern und um 80 Prozent bei Frauen einher. Das ist vergleichbar mit der risikosteigernden Wirkung einer um 0,5 mmol/L erhöhten Cholesterinkonzentration.

Der Mechanismus für die gefäßschädigenden Effekte hoher Konzentrationen an Homocystein ist noch nicht geklärt. Diskutiert wird eine chemische Modifikation von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), die die Bildung von so genannten Schaumzellen begünstigen kann. Außerdem trägt Homocystein vermutlich zur Endothelzelldesquamation sowie zur Steigerung von Blutgerinnungsprozessen und zur Verminderung der Fibrinolyse durch erhöhte Bindung von Lipoprotein(a) an Fibrin bei. Zur Prävalenz erhöhter Homocysteinwerte in Deutschland liegen bisher keine Daten vor. Im Rahmen eines Bayerischen Gesundheits- und Ernährungssurveys wurden eine Gruppe von 257 Schulkindern sowie ihre Eltern untersucht. Eine moderate Hyperhomocysteinämie (Hcy > 15 mmol/L) wurde bei sieben Prozent der Erwachsenen, aber bei keinem der Kinder festgestellt. Männer wiesen signifikant höhere Homocysteinspiegel auf als Frauen (p < 0,0001).

Einfluss von Folsäure/Folat auf den Homocysteinspiegel und kardiovaskuläre Erkrankungen
Ursachen einer erhöhten Homocysteinkonzentration können sowohl Enzymdefekte als auch ein Mangel an den Vitaminen B6, B12 oder Folat sein. In der Nurses’ Health Study, in der Amerikanerinnen 14 Jahre lang regelmäßig zu ihren Ernährungsgewohnheiten und ihrem Gesundheitsstatus befragt wurden, zeigte die Auswertung der Daten von mehr als 80 000 Teilnehmerinnen, dass Frauen mit der niedrigsten Aufnahme an Folat und Vitamin B6 das höchste Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufwiesen. Frauen in der höchsten Quintile der Folat- und Vitamin-B6-Aufnahme zeigten ein um 45 Prozent reduziertes Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung im Vergleich zu Frauen in der niedrigsten Quintile.

Erste therapeutische Interventionsstudien mit Patienten nach operativen Eingriffen an den Herzkranzgefäßen zeigten, dass die Senkung des Homocysteinspiegels mit Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 die Restenose-Rate sowie weitere Komplikationen verringerte. Wald et al. kamen in einer Metaanalyse aufgrund der Vergleichbarkeit der hochsignifikanten Ergebnisse von genetischen Studien, in denen das Auftreten der Mutation MTHFR C 677 T miteinbezogen wurde, und prospektiven Studien mit unterschiedlichen Einfluss- und Fehlermöglichkeiten sowie den Resultaten erster Interventionsstudien zu dem Schluss, dass die Beziehung zwischen Homocystein und kardiovaskulären Erkrankungen kausal ist.

Bereits 1995 berechnete man in den USA anhand der bis dato vorliegenden Ergebnisse, dass durch eine verbesserte Folat-/Folsäurezufuhr die Zahl der Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Personen über 45 Jahren um bis zu 50 000 Fälle pro Jahr reduziert werden könnte. Für Deutschland wurde auf der Grundlage dieser Zahl eine mögliche Reduktion um bis zu 15 000 Todesfälle jährlich geschätzt, wobei einzelne Interventionsmaßnahmen als unterschiedlich effektiv angesehen wurden. Bei den Berechnungen wird von einem Nutzen einer Supplementierung mit Folsäure bei einem Homocysteinspiegel > 10 mmol/L ausgegangen.

Anhand der dargelegten Studienergebnisse und der Tatsache, dass in Deutschland im Jahr 2001 Kreislauferkrankungen für 47,2 Prozent aller Todesfälle verantwortlich waren und damit Todesursache Nummer eins sind, wird die mögliche Relevanz einer adäquaten Folat- beziehungsweise Folsäureaufnahme deutlich, auch wenn die Ergebnisse großer Interventionsstudien zu deren kardioprotektiver Wirkung noch ausstehen. Aufgrund des Mangels an evidenzbasierten Daten sind bisher nur Analogschlüsse zu einem möglichen präventiven Potenzial möglich. Die Ergebnisse von derzeit laufenden Interventionsstudien bleiben abzuwarten.

Maligne Erkrankungen
Es wird diskutiert, ob Folat aufgrund seiner Bedeutung für die DNA-Methylierung und die DNA-Strangstabilität über die Reparatur von DNA-Strangbrüchen vor Krebserkrankungen schützen kann. Die Bedeutung dieser Mechanismen wird durch die auf epidemiologischen Untersuchungen beruhende Beobachtung gestützt, dass bei dem weit verbreiteten Polymorphismus des Enzyms Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) das relative Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, erhöht ist. Ein inadäquater Folatstatus spielt dabei eine entscheidende Rolle. MTHFR katalysiert die Reaktion, die dafür entscheidend ist, ob Folat für die biologische Methylierung oder für die Nukleotidsynthese verwendet wird. Die Auswertung von 32 epidemiologischen Studien zum Thema Folat und Krebserkrankungen zeigte einen inversen Zusammenhang zwischen der Folataufnahme beziehungsweise dem Folatstatus und dem Risiko für kolorektale Karzinome und (obwohl weniger eindeutig) Adenome.

Neben der Folatversorgung spielen offenbar auch der Alkoholkonsum und die Methioninaufnahme eine Rolle, denn in einigen der ausgewerteten Studien stellte eine niedrige Folataufnahme nur dann ein erhöhtes Risiko dar, wenn viel Alkohol konsumiert wurde beziehungsweise die Methioninaufnahme gering war: So wurde beispielsweise in der Nurses’ Health Study ein Zusammenhang zwischen niedriger Folataufnahme und höherem Brustkrebsrisiko nur bei den Frauen beobachtet, die täglich mindestens 15 g Alkohol aufnahmen. In der Nurses’ Health Study, an der mehr als 88 000 Frauen teilnahmen, war die Einnahme von Multivitaminpräparaten mit mehr als 400 mg Folsäure über einen Zeitraum von mehr als 15 Jahren mit einer 75-prozentigen Risikoreduktion für Dickdarmkrebs assoziiert.

Depressionen und Demenzzustände im Alter
In Deutschland leben gegenwärtig fast eine Million Demenzkranke; zwei Drittel von ihnen sind von der Alzheimer Krankheit betroffen. Jährlich treten mehr als 200 000 Neuerkrankungen auf. Basierend auf Vorausberechnungen der Bevölkerungsentwicklung (zunehmende Zahl älterer Menschen) wird davon ausgegangen, dass sich die Zahl der Demenzkranken bis zum Jahr 2050 auf mehr als zwei Millionen Krankheitsfälle erhöht, sofern kein Durchbruch in der Prävention und Therapie gelingt.
Hinweise einer möglichen präventiven Bedeutung von Folatverbindungen findet man sowohl für kognitive Beeinträchtigungen im Alter, wie die Altersdemenz, als auch für depressive Störungen. Studien weisen darauf hin, dass auch hier erhöhte Homocysteinspiegel in der Pathogenese eine Rolle spielen könnten, sodass ein Mangel an den Vitaminen B6, B12 und Folat mögliche Risikofaktoren darstellen. Auch wenn Interventionsstudien noch fehlen, weisen epidemiologische Studien auf Zusammenhänge zwischen der Folatversorgung und kognitiven Erkrankungen hin.

Folatversorgung in Deutschland

Empfohlene Zufuhr
Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) und die verantwortlichen Institutionen in Österreich und der Schweiz empfehlen gesunden Erwachsenen eine tägliche Nahrungsfolatzufuhr von 400 mg. In der Schwangerschaft wird eine höhere Zufuhr (600 mg/d) empfohlen, da der Bedarf durch besondere physiologische Umstände, wie Wachstum von Uterus und Embryo, erhöht ist. Dieser Wert stimmt mit den in den USA und Kanada gültigen Empfehlungen überrein. Frauen, die schwanger werden wollen oder könnten, sollten zur Senkung des NRD-Risikos zusätzlich täglich 400 mg synthetische Folsäure aufnehmen, und zwar mindestens vier Wochen vor dem Zeitpunkt der Empfängnis sowie im ersten Drittel der Schwangerschaft. Hat eine Frau bereits ein Kind mit NRD geboren, wird die zusätzliche Einnahme von 4 mg synthetischer Folsäure pro Tag empfohlen.
Auch Kinder in der Wachstumsphase könnten aufgrund der Funktion der Folate einen höheren Bedarf aufweisen. Wegen fehlender Untersuchungen zum Folatbedarf von Kindern wurde die empfohlene Zufuhr allerdings auf Basis der für Erwachsene erhobenen Befunde und Berücksichtigung weiterer Faktoren geschätzt.

Versorgungslage der Bevölkerung
Eine den Empfehlungen entsprechende Folatzufuhr wird durch die heute in Deutschland übliche Kost kaum erreicht. Durch ausreichenden Verzehr von frischem Gemüse und Obst (folatreich sind insbesondere Orangen beziehungsweise Orangensaft) gemäß den Empfehlungen der Kampagne „Fünf am Tag“ ließe sich die Folatversorgung für einen großen Teil der Bevölkerung deutlich verbessern. Jedoch scheint die Mehrheit diesen Empfehlungen nicht nachzukommen. Hinzu kommen mögliche Verluste des Folatgehaltes von Lebensmitteln zwischen 30 und 90 Prozent durch Zubereitung (beispielsweise Kochen) sowie Lagerung. Nach Angaben des Ernährungsberichts 2000 beträgt die mittlere tägliche Folatzufuhr bei männlichen Personen 235 mg und bei weiblichen Personen 214 mg. Dies entspricht 61 beziehungsweise 55 Prozent der empfohlenen Zufuhr. Nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern und Jugendlichen liegen die mittleren Aufnahmemengen deutlich unter den Referenzwerten für eine bedarfsgerechte Zufuhr. Bei den unter 19-Jährigen wird in allen Altersgruppen im Schnitt nur circa die Hälfte der empfohlenen Werte erreicht.

Zufuhrempfehlungen
Häufig beschrieben wird ein Folatmangel bei Alkoholikern. Als Ursachen kommen neben Fehlernährung vor allem verminderte Resorption und vermehrte Ausscheidung infrage. Auch ein direkter toxischer Effekt des Alkohols auf den Folatmetabolismus wird diskutiert. Verschiedene Erkrankungen wirken sich ebenfalls auf die Bedarfsdeckung mit Folat aus. Eine ungenügende Folataufnahme kann bei Patienten mit chronischer Hämodialyse aufgrund besonderer Diäten mit folatarmen Nahrungsmitteln auftreten. Auch kann es zur Abdiffusion während der wiederholten Hämodialyse kommen. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Zöliakie) können eine gestörte Folatresorption zur Folge haben. Ein gesteigerter Folatbedarf besteht daneben in verschiedenen (patho-) physiologischen Situationen wie erhöhter Umsatz im Knochenmark bei chronischen Hämolysen. Schließlich wird die Folatversorgung durch Interferenzen mit verschiedenen Pharmaka beeinflusst, sodass die Bioverfügbarkeit beziehungsweise die Resorption von Folat beeinträchtigt sein können.

Die häufig unzureichende Versorgungslage (unter anderem von jungen Frauen) wird auch dadurch deutlich, dass eine Substitution mit Folsäure regelmäßig zu einer signifikanten Senkung des Homocysteinspiegels führte. Zur Diagnostik eines Folsäuremangels sind prinzipiell auch Vitaminbestimmungen im Serum geeignet, wobei man sich bisher jedoch immer noch an den klassischen Grenzwerten von 7 bis 8 nmol/L orientiert. Niedrige Homocysteinspiegel (< 10 mmol/L) werden jedoch erst erreicht, wenn die bisherigen Normwerte in etwa verdoppelt würden (circa 15 nmol/L) (55). Für die Routinediagnose stehen unter anderem Radioimmuno-, Chemilumineszenz- und Enzymimmunoassays zur Verfügung, die vergleichbare Ergebnisse liefern.

Empfehlungen zur Supplementierung
In Anbetracht der Bedeutung einer ausreichenden Folatversorgung für Schwangere zur Prävention von Neuralrohrdefekten und aufgrund der Tatsache, dass die Zufuhrempfehlungen oft nicht erreicht werden, sprachen sich zahlreiche nationale und internationale Gremien für eine Folsäuresupplementierung bei Schwangeren beziehungsweise bei Frauen, die schwanger werden wollen oder könnten, aus.

Bereits 1995 empfahlen fünf wissenschaftliche Fachgesellschaften (Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Deutsche Gesellschaft für Humangenetik, Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde, Gesellschaft für Neuropädiatrie) in Deutschland die zusätzliche Zufuhr von 400 mg Folsäure täglich für den Zeitraum von mindestens vier Wochen vor der Empfängnis bis zum Ende des ersten Drittels der Schwangerschaft. Obwohl die Autoren damals ausdrücklich die Notwendigkeit der Verordnung von folsäurehaltigen Supplementen für Frauen im gebärfähigen Alter unterstrichen, wurde auch auf die Möglichkeit der Anreicherung ausgewählter Grundnahrungsmittel (wie zum Beispiel Brot) hingewiesen. Es wurde angeregt, neben der Bereitstellung geeigneter Präparate verstärkt Informationskampagnen durchzuführen, um die Bevölkerung über die für gebärfähige Frauen empfohlene zusätzliche Folsäureeinnahme zu informieren.

Nur ein kleiner Teil der Frauen kommt der empfohlenen Supplementierung mit Folsäure vor beziehungsweise zu Beginn der Schwangerschaft nach. Erschwerend ist ferner, dass zum Zeitpunkt des Neuralrohrverschlusses viele Frauen noch gar nicht wissen, dass sie schwanger sind. Doch auch bei gezielter Planung einer Empfängnis wird die Empfehlung zur Supplementierung mit Folsäure nicht ausreichend befolgt.

Zwei Jahre nach der Bekanntmachung der Empfehlung, perikonzeptionell zusätzlich Folsäure aufzunehmen, gaben in einer Befragung von 253 Wöchnerinnen in München nur 4,3 Prozent an, dieser Empfehlung in der Frühschwangerschaft nachgekommen zu sein. Unter Berücksichtigung des Verzehrs folsäurehaltiger Multivitamingetränke hatten insgesamt nur 8,6 Prozent perikonzeptionell ausreichend Folsäure erhalten.

Anreicherung von Lebensmitteln
Da ein großer Teil der Bevölkerung die Zufuhrempfehlungen für Folat nicht erreicht und nur wenige Frauen im gebärfähigen Alter die Empfehlungen zur Supplementierung von 400 mg Folsäure pro Tag befolgen, befürwortet die Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, zur Verringerung des NRD-Risikos Lebensmittel gezielt mit Folsäure anzureichern.

In einigen Ländern wurden in den vergangenen Jahren bereits Anreicherungsprogramme zur Verbesserung der Folatversorgung gestartet, um das Auftreten von NRD zu reduzieren:

• In den USA sind seit 1998 alle Hersteller verpflichtet, standardisierte – also bereits mit Mikronährstoffen angereicherte – Mehle, Brote, Brötchen, Stärkemehle, Maisgrütze, Maismehle, Reis und Nudelprodukte zusätzlich mit Folsäure anzureichern. Die Menge der zugesetzten Folsäure soll gewährleisten, dass durch eine Portion des jeweiligen Lebensmittels zehn Prozent des Tagesbedarfs an Folat gedeckt werden können. Darüber hinaus dürfen Frühstückszerealien mit 400 mg Folsäure pro Portion angereichert werden. Vollkornprodukte sind von der Anreicherung ausgenommen, da sie natürlicherweise Folat enthalten.

Durch diese Maßnahme versprach man sich eine tägliche Mehraufnahme von im Mittel 100 mg Folsäure. Die tatsächliche Steigerung der Folsäurezufuhr lag jedoch bei mehr als 200 mg/d. Seit dem Zeitpunkt der Folsäureanreicherung wurde ein Absinken der NRD um 19 bis 23 Prozent berichtet.
Bei einem Teil der amerikanischen Bevölkerung wurden inzwischen sowohl höhere Folat- als auch niedrigere Homocysteinspiegel beobachtet. Die Zahl der tödlichen Herzinfarkte und Schlaganfälle sank 1998, dem Jahr der flächendeckenden Anreicherung von Mehl, um circa 25 000 Fälle (3,4 Prozent) gegenüber 1997. Hierbei ist anzumerken, dass aufgrund technischer Ursachen eine zweijährige Vorlaufzeit bis zur Umsetzung der obligatorischen Maßnahme bestand, sodass bereits vor 1998 angereicherte Produkte erhältlich waren. In Kanada gelten die gleichen Bestimmungen wie in den USA. In Nova Scotia wurde seit Beginn der obligatorischen Anreicherung mit Folsäure ein Rückgang von 54 Prozent bei offenen NRD festgestellt, während zuvor die Empfehlungen zur perikonzeptionellen Supplementierung keine signifikanten Auswirkungen hatten (Persad et al. 2002).

Um die gesamte Bevölkerung zu erreichen, spricht sich die Arbeitsgruppe „Folsäure-Prophylaxe“ der Eidgenössischen Ernährungskommission der Schweiz für die Anreicherung eines Grundnahrungsmittels als effektivster Form der Prophylaxe aus. Es wird empfohlen, 3 mg Folsäure sowie 10 mg Vitamin B12 pro kg Mehl zuzusetzen, um bei einem täglichen Mehlkonsum von 140 g unter Berücksichtigung möglicher Verluste eine zusätzliche Zufuhr von 275 mg Folsäure sowie 1 mg Vitamin B12 zu erzielen.

• In Australien und Großbritannien wird die Maßnahme der Mehlanreicherung auf freiwilliger Basis propagiert.

In Deutschland sind bisher viele Lebensmittel mit unterschiedlichsten Mengen Folsäure angereichert. Dabei handelt es sich vor allem um Multivitamingetränke, Milchprodukte, Frühstückszerealien und Brotbackmischungen sowie Speisesalz. Mittlerweile steht eine Datenbank über angereicherte Lebensmittel zur Verfügung. Da die Verzehrmuster der genannten angereicherten Lebensmittel in der Bevölkerung unterschiedlich sind (außer Salz), wird eine zielgruppengerechte Verbesserung der Folatversorgung hiermit kaum erreicht. Auch hier würde eine fakultative Anreicherung ausgewählter Grundnahrungsmittel (wie Mehl, Backwaren und Salz), die aufgrund ihres in etwa gleich bleibenden Verzehrs eine regelmäßige ergänzende Folsäurezufuhr sicherstellen würden, eher zielführend sein.

Anmerkungen zur Sicherheit
Bedenken in Bezug auf eine Anreicherung von Grundnahrungsmitteln mit Folsäure betreffen die mögliche Maskierung eines Vitamin-B12-Mangels, der in subklinischer Form vor allem bei älteren Menschen auftritt. Die Beteiligung von Vitamin B12 an der Remethylierung von Homocystein führt dazu, dass bei einem Mangel an diesem Vitamin das Blutbild identische Veränderungen aufweist wie bei Folatmangel. THF wird nämlich nicht mehr aus 5-Methyl-THF regeneriert und entsprechend wird die Übertragung von Einkohlenstoffgruppen (Formylgruppe) unterbunden. Es kommt zunächst zu hämatologischen Veränderungen, die durch hohe Gaben synthetischer Folsäure (> 1 mg) kompensiert werden können. Zu den hämatologischen Symptomen zählen zunächst übersegmentierte Granulozyten, später makrozytäre, hyperchrome Erythrozyten. Nach länger bestehendem Mangel an Folat oder Vitamin B12 entwickelt sich schließlich die so genannte megaloblastische Anämie. Die neurologische Komponente des Vitamin-B12-Mangels ist jedoch durch Folsäure nicht beeinflussbar. Aufgrund dieser Zusammenhänge spricht man von der Gefahr eines durch Folsäure maskierten Vitamin-B12-Mangels.

Daher setzte man in den USA den „tolerable upper intake level“ für die Aufnahme synthetischer Folsäure auf 1 mg/d, da bis zu dieser Höhe die Gefahr der Maskierung eines Vitamin-B12-Mangels vernachlässigbar ist. Auch das Scientific Committee on Food der Europäischen Kommission (SCF) hat für Folsäure einen „upper safe level of intake“ von 1 mg/d definiert. Dagegen unterliegt die Zufuhr von Nahrungsfolat keiner Begrenzung.

Die britische Expert Group on Vitamins and Minerals (EVM) geht davon aus, dass eine tägliche Zufuhr von 1,55 mg Gesamtfolat aus Supplementen (Folsäure) und Nahrung (Folat) keine negativen Effekte hervorruft. Davon abgesehen wurde bereits 1996 postuliert, dass auch bei älteren Menschen der Nutzen einer Anreicherung von Lebensmitteln größer ist als das Risiko. Eine mögliche zusätzliche Option würde in diesem Zusammenhang die Anreicherung ausgewählter Grundnahrungsmittel mit Folsäure und Vitamin B12 darstellen.

Ein weiterer Punkt betrifft eine mögliche Interferenz mit antiepileptisch wirkenden Medikamenten. Erhöhte Folsäuregaben (> 1 mg) können bei Epileptikern epileptogen wirken und die Wirkung von Antiepileptika abschwächen. Mögliche, hieraus resultierende Gefahren einer Anreicherung mit einer sinnvollen Folsäuredosis werden aber als unwahrscheinlich eingestuft.

Fazit

• Die empfohlene Folatzufuhr wird in Deutschland mit der heute üblichen Ernährungsweise von einem großen Teil der Bevölkerung nicht erreicht.
• Eine ausreichende Folat-/Folsäureversorgung kann die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen um 70 bis 75 Prozent senken. Zudem könnten Schwangerschaftsabbrüche aufgrund pränatal diagnostizierter Neuralrohrdefekte (0,5 auf 1 000 Schwangerschaften) um bis zu 70 bis 80 Prozent vermieden werden.
• Die Zahl der Neuralrohrdefekte, die mit einer Häufigkeit von circa 1,5 pro 1 000 Schwangerschaften auftreten, ließe sich durch eine ausreichende Folat-/Folsäureversorgung reduzieren.
• Nur wenige Frauen im gebärfähigen Alter folgen den Empfehlungen zur perikonzeptionellen Folsäuresupplementierung zur Verringerung des NRD-Risikos.

Vor diesem Hintergrund ist eine gezielte Folsäureanreicherung ausgewählter Grundnahrungsmittel (Mehl, Salz) – statt einer unkritischen Anreicherung einer Vielzahl von Lebensmittelgruppen – auch für Deutschland wünschenswert. Sie wird bereits von einer steigenden Zahl von Fachleuten gefordert, unter anderem von der Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Dabei ergeht diese Aufforderung an die Bundesregierung sowie Hersteller von Lebensmitteln, angemessen zu reagieren. Einen entsprechenden Forderungskatalog wird der Arbeitskreis Folsäure und Gesundheit erstellen. Weitere positive Auswirkungen (Prävention angeborener Fehlbildungen, weniger Schwangerschaftsabbrüche, wahrscheinlich geringere Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen) könnten sich durch den breiten Einsatz ausgewählter angereicherter Grundnahrungsmittel auch für die Allgemeinbevölkerung ergeben.

Quelle: Deutsches Ärzteblatt 101, Ausgabe 23 vom 04.06.2004, Seite A-1670 / B-1388 / C-1338
MEDIZIN

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Berthold Koletzko
Dr. von Haunersches Kinderspital
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